相關知識

2003年諾貝爾化學獎:細胞膜通道之謎

2003年諾貝爾化學獎:細胞膜通道之謎

獲獎者:
阿格雷(Peter Agre),美國約翰霍普金斯大學醫學院,美國人
麥金農(Roderick MacKinnon),美國洛克斐勒大學霍華休斯醫學研究中心,美國人

撰文/張孟媛

2003年的諾貝爾化學獎,頒給了兩位美國科學家:約翰霍普金斯大學醫學院的阿格雷(Peter Agre)與洛克斐勒大學霍華休斯醫學研究中心的麥金農(Roderick MacKinnon)。他們獲獎的研究都與細胞膜上的通道有關,瑞典皇家科學院在10月8日發佈的新聞稿中指出,阿格雷是因為「發現水通道」與麥金農「在離子通道的結構與機制上的研究」,而共享今年的諾貝爾化學獎。

神秘水通道終於現身

生命現象與水脫不了關係。與生命有關的一切生理、生化反應,都是在水中發生的。當細胞以雙層磷脂質組成的細胞膜隔出內外,阻絕了水與離子的通透,如何維持細胞膜內外滲透壓的平衡,就變得非常重要了。因為如果細胞裡的水太多(或離子濃度太低),細胞會被撐破,如果細胞裡的水太少(或離子濃度太高),細胞會變得乾癟,生化反應無法順暢進行。

長久以來,科學家便知道細胞膜上有一些蛋白質,負責細胞內外物質的通透,這些蛋白質可以說是細胞膜上的密道,能夠選擇性地讓細胞內外的物質進行交換。有些通道只是進行單純的流量管制,而有些物質的進出,因為要對抗濃度上的差異(滲透壓),則需要消耗能量(例如鈉離子與鉀離子的通交換通道,便會消耗ATP)。然而,水分子如何進出細胞,則一直是個謎。

1988年,阿格雷成功從紅血球分離出一種膜蛋白,在經過多種分析、蛋白質定序與該蛋白質cDNA的定序後,他確定這就是大家尋覓已久的水通道。阿格雷將之命名為“aquaporin”,意即「水孔」。到了2000年,阿格雷與其他的研究團隊合作,做出了aquaporin蛋白質三維結構的高解析度影像,使他們得以進一步研究這個水通道的詳細作用機制:為什麼它只讓水分子通過,卻不允許其他離子或分子通過?或者為什麼就連水分子與氫離子形成的水合質子(H3O+),也無法從中通過呢?

這是因為細胞膜通道有一個很重要的特性,就是它們具有選擇性,而Aquaporin的形狀,正是它只能讓水分子通過的原因。水分子會成單一縱列,進入彎曲狹窄的通道,通道中的極性與偶極力會幫助水分子旋轉,以適當的角度擠過狹窄的通道;而通道中有一個帶正電的區域,會排斥帶正電的離子,便可以避免水合質子偷渡。

Aquaporin的發現才沒幾年,有關它的性質與作用的分子機制,都已經有相當的了解。科學家在其他生物身上,也發現了類似的水通道,從細菌、植物到動物都有。光是人類身上,就有至少11種水通道蛋白質,而植物的水通道蛋白質數量更多,種類也高達35種。 水通道的研究之所以熱門,是因為它與體液的排出有關。特別是腎臟,它每天都得從尿液中回收水份,以調節體內的含水量。體液的滯留,可能會引起鬱血性心臟衰竭,而許多遺傳疾病也與aquaporin的缺陷有關,例如腎性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidu)。水通道的發現,可以說是為生物科技與醫學界開啟了另一個相當重要的研究領域。

挑剔的離子通道

本屆諾貝爾化學獎的另外一個主題,就是細胞膜上的另外一種通道「離子通道」。細胞膜上離子通道的功能,除了前述可以調節細胞內外的滲透壓,也是維持細胞膜電位的重要分子,而神經細胞要進行訊號傳導,便是靠離子的進出以造成膜電位的變化。雖然科學家對於細胞膜上離子通道已有相當程度的了解,對於離子通道所具有的特殊選擇性,也從能蛋白質的結構大略獲得解釋,但是一直缺乏一套完整詳細的分子作用機制。原因是,要做出膜蛋白三維結構的高解析度影像,非常不容易。

1998年,麥金農做出了鏈黴菌的離子通道蛋白質KcsA的高解析三維結構影像,並首度從原子層次去了解離子通道的作用方式。KcsA離子通道中有一種「濾嘴」,能讓鉀離子(K+)通過,卻不允許同族元素中體積更小的鈉離子(Na+)通過,這令科學家百思不得其解。但是麥金農根據KcsA的立體結構,發現離子通道中「濾嘴」邊上的四個氧原子的位置,恰好跟鉀離子在水溶液中的情況一樣,亦即濾嘴邊上的氧與水分子的氧距離相同,所以鉀離子能夠安然通過通道,一如在水中一樣;但鈉離子尺寸較小,無法順利接上濾嘴邊上的四個氧原子,因此只能留在水溶液,而無法輕易穿過通道。而離子通道的開關會受到細胞的控制,麥金農發現,離子通道的底部有個閘門,當離子通道接收到特定的訊號,離子通道蛋白質結構便會發生改變,因此造成閘門的開關。

麥金農對於鉀離子通道的結構與作用機制的研究,是生物化學、生物物理等領域的一大突破,也為神經疾病、肌肉與心臟疾病的新藥物開發,指引了新的方向。

阿格雷與麥金農的發現,雖然只是解開生命中一個非常細微部位的奧秘,卻能為我們的醫療成果帶來莫大的幫助。離子通道這個研究領域能夠獲得諾貝爾獎,其實是遲早的事!


文章來源:科學人雜誌 
https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?Unit=newscan&id=316

 



上一則   |   回上頁   |   下一則